La est de Piazza della Signoria înaintând pe Borgo de Greci se poate ajunge cu uşurinţă în Piazza Santa Croce, una dintre cele mai importante pieţe publice din centrul Florenţei. Această pieţă publică poartă numele celui mai important reper situat în ea, anume, Biserica (bazilica) Santa Croce care de mult timp a fost transformată în mare măsură într-un muzeu cu acelaşi nume. Biserica şi muzeul deopotrivă sunt valoroase în virtutea patrimoniului artistic pe care îl deţin, nume precum Donatello, Maso di Banco, Robbia, Taddeo Gaddi sau Domenico Veneziano contribuind la acesta.
Însă, biserica şi-a câştigat în mare parte reputaţia datorită faptului că multe personalităţi italiene reputate sunt îngropate aici, precum Michelangelo, Machiavelli, Galileo Galilei, Marconi, Enrico Fermi şi Givanni Gentile, motiv pentru care biserica a fost supranumită Templul Gloriilor Italiene. Şi Palazzo dell’Antella se numără printre reperele notabile din Piazza Santa Croce, în vreme ce monumentul dedicat lui Dante este situat chiar în faţa Muzeului, fiind cea mai impresionantă capodoperă sculpturală din piaţa publică respectivă. Muzeul Horne şi Biblioteca centrală Naţională a Florenţei sunt situate numai la o mică distanţă sud vest şi, respectiv, sud est, de Piazza Santa Croce, în vreme ce teatrul Verdi şi Casa Buonarroti sunt cele mai notabile atracţii la nord vest şi, respectiv, la nord est de Muzeul Santa Croce.